L-arginine-induced esophagitis, report of six cases / Reporte de seis casos de esofagitis inducida por L-arginina

Abstract Background: Drug-induced esophagitis is an uncommon diagnosis in the pediatric population. The following is a report of six adolescents with L-arginine-induced esophagitis. Case reports: All patients were under treatment with L-arginine for short stature. After using the prescribed medication for 1-3 months, all cases started with severe retrosternal pain, odynophagia, and dysphagia. The upper gastrointestinal endoscopies showed ulcers located in the mid esophageal mucosa. Conclusions: In the presence of acute severe odynophagia, dysphagia, and retrosternal pain, drug-induced esophagitis should be considered as a possible diagnosis. Treatment includes liquid diet, pain control, sucralfate, omeprazole, and interruption of L-arginine. In addition, the physician should explain preventive measures focused on patient and family education on the drug side effects and precise instructions on how to take medications, as well as a careful balance of risk and benefits of any medication. At present, there are no clinical trials that support the use of L-arginine in treatment of short stature.

Resumen Introducción: La esofagitis inducida por medicamentos es un diagnóstico poco frecuente en pacientes pediátricos. A continuación, se describe una serie de seis casos de pacientes menores de 15 años con esofagitis inducida por L-arginina. Casos clínicos: Los seis casos se encontraban en tratamiento con L-arginina por talla baja e iniciaron con dolor retroesternal, odinofagia y disfagia de rápida instalación. Cuatro de ellos acudieron al servicio de urgencias por la intensidad de los síntomas. Los hallazgos en la endoscopia del tubo digestivo alto fueron úlceras en la mucosa del esófago a la altura del tercio medio, zona de estrechez natural por la compresión del bronquio izquierdo. Conclusiones: En presencia de odinofagia, disfagia, dolor retroesternal y el antecedente de la ingesta de L-arginina, la esofagitis inducida por fármacos debe considerarse como una posibilidad diagnóstica. El tratamiento está basado en el manejo del dolor, sucralfato, omeprazol, así como la suspensión del medicamento y medidas preventivas centradas en la educación del paciente y los familiares sobre los riesgos y beneficios de un medicamento y la forma correcta de administrarlo.

Efeito da arginina isolada ou associada na cicatrização de lesões por pressão (LPP): revisando as evidências científicas / Effect of arginine alone or associated with healing of pressure ulcer (PU): Reviewing the scientific evidence

Introdução: A lesão por pressão (LPP) é um dano localizado na pele e/ou no tecido mole subjacente que ocorre normalmente em pacientes acamados, com declínio do estado nutricional e da imunidade. Portanto, tem-se, o processo de cicatrização prejudicado e o uso de alguns imunomoduladores pode melhorar esse quadro, como a arginina. Objetivo: Identificar na literatura científica o efeito e o mecanismo de ação da arginina isolada ou associada na cicatrização de LPP. Material e Métodos: Revisão sistemática da literatura científica, com pesquisas nas bases de dados PubMed, Trip Data Base, Scielo, Science Direct e Scopus entre agosto de 2018 e abril de 2019, com recorte temporal de 2008 a 2018. Foram adotados os descritores e termos de pesquisa arginina, úlcera por pressão, cicatrização e tratamento. Resultados: A busca resultou em 11 artigos que atenderam aos critérios do presente estudo. Esses evidenciaram que a suplementação de arginina, isolada ou associada a nutrientes antioxidantes, possui resultados significativos no tratamento de LPP que levam a considerável diminuição do tempo de internação e dos custos hospitalares. Conclusão: O uso de arginina isolada ou associada a nutrientes antioxidantes têm efeitos promissores na cicatrização de LPP.

Introduction: Pressure ulcer (PU) is localized damage to the skin and/or underlying soft tissue that normally occurs in hospitalized patients with declining nutritional status and immunity. Therefore, one has, the process of impaired healing and use some immunomodulators may better this picture, such as arginine. Objective: To identify in the scientific literature the effect and mechanism of action of arginine alone or associated in the healing of PU. Material and Methods: Systematic review of the scientific literature, with searches in the databases PubMed, Trip Data Base, Scielo, Science Direct and Scopus between August 2018 and April 2019, with a temporal cut from 2008 to 2018. The following descriptors and terms were adopted arginine, pressure ulcer, healing and treatment. Results: The search resulted in 11 articles that met the criteria of the present study. These evidenced that arginine supplementation, alone or associated with antioxidant nutrients, has significant results in the treatment of LPP that lead to a considerable reduction in length of stay and hospital costs. Conclusion: The use of arginine alone or associated with antioxidant nutrients has promising effects on the healing of PU.

Efeitos de osmólitos na L- asparaginase II de Erwinia chrysanthemi em meio aquoso / Effects of omolytes in L- asparaginase II from Erwinia chrysanthemi in aqueous medium

A L- asparaginase é uma enzima aplicada no tratamento de Leucemia Linfoide Aguda, que atua na hidrólise da L- asparagina, privando a célula tumoral de um aminoácido essencial para o seu crescimento. A L- asparaginase, como outros biofármacos, deve ser estável, manter sua atividade específica e formar poucos agregados. A fim de manter a integridade do biofármaco, são utilizados adjuvantes nas formulações farmacêuticas, e dentre os mais importantes estão os osmólitos. Essas moléculas protegem a estrutura nativa da proteína, sendo capazes de interferir na formação de agregados e garantir a estabilidade proteica. O presente trabalho teve o objetivo de estudar o efeito dos osmólitos sacarose, sorbitol, arginina e glicina na atividade específica, estabilidade, cinética e caracterização de agregados na solução de L- asparaginase II de Erwinia chrysanthemi. Os resultados mostraram que a maioria dos osmólitos testados aumentou a atividade específica e a estabilidade da enzima, o que pode estar relacionado com o aumento da velocidade máxima e do kcat observados no ensaio cinético realizado com sacarose e sorbitol. Um perfil diferente de agregados foi encontrado para cada tipo de osmólito. A presença de sacarose ou sorbitol resultou na menor quantidade de agregados na faixa de, respectivamente, 100 a 200 e 200 a 300 nm em relação a enzima sem osmólito. Por outro lado, aumento no número total de agregados e presença de moléculas de alto peso molecular (300 a 500 nm) foram observados nas soluções enzimáticas contendo, respectivamente, glicina e arginina. Dessa forma, os resultados obtidos neste trabalho poderão auxiliar na produção e escolha da formulação de biofármacos, e, consequentemente, melhorar o tratamento medicamentoso de pacientes.

L L-Asparaginase is an enzyme applied in the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia, which acts on the hydrolysis of L- asparagine, depriving the tumor cell of an essential amino acid for its growth. L-asparaginase, as other biopharmaceuticals, must be stable, maintain its specific activity and form few aggregates. In order to maintain the integrity of the biopharmaceutical, adjuvants are used in the pharmaceutical formulations, and among the most importants adjuvants are the osmolytes. These molecules protect the native structure of the protein, being able of interfering in the formation of aggregates and guarantee protein stability. The present work had the objective of studying the effect of the osmolytes sucrose, sorbitol, arginine and glycine in the specific activity, stability, kinetic and aggregates characterization, in L- asparaginase II solution of Erwinia chrysanthemi. The results showed that the majority of the tested osmolytes increased the specific activity of the enzyme and its stability, which may be related to the augment of maximum velocity and kcat observed in the kinetic assay performed with sucrose and sorbitol. A different profile of aggregates was found for each type of osmolyte. The presence of sucrose or sorbitol resulted in the least amount of aggregates in the range of, respectively, 100-200 and 200-300nm in relation to the enzyme without osmolyte. On the other hand, increase in the total number of aggregates and the presence of high molecular weight molecules (300 to 500 nm) were observed in the enzymatic solutions containing, respectively, glycine and arginine. Thus, the results obtained in this work may help in the production and choice of the formulation of biopharmaceuticals and, consequently, improve the drug treatment of patients.

Arginina y cáncer: implicaciones en la regulación de la respuesta antitumoral / Arginine and cancer: Implications in the regulation of antitumoral response

Los informes de la literatura apoyan el papel de la arginina como mecanismo regulador de la respuesta inmune. Se ha descrito la correlación entre disminución de la arginina y reducción de la proliferación y la activación de los linfocitos T en trasplante hepático, trauma grave, sepsis y cáncer. Entre los efectos se describen la disminución en la expresión de la cadena CD3z (traducción de la señal de activación en el linfocito T). La disminución de la arginina está relacionada con la producción de arginasa 1 (ARG1) por parte de las células mieloides supresoras. Se han propuesto dos posibles mecanismos por medio de los cuales el aumento de la actividad de ARG1 podría estar actuando en un proceso tumoral. El primero es la disminución de la proliferación de los linfocitos y el freno del ciclo celular. El segundo es promover el crecimiento tumoral al transformar la arginina en precursores de poliaminas. Se presentan en este artículo los principales conceptos del papel de la arginina en la respuesta antitumoral.

Recent findings support the potential role of arginine as a regulator of the immune response. Correlation between decreased arginine and decreased proliferation and activation of T lymphocytes has been described in liver transplantation, severe trauma, sepsis and cancer. Among the effects, decrease in the CD3z chain expression (activation signal in the T cell) has been described. Arginine is reduced in relation to the production of arginase 1 (ARG1) by myeloid suppressor cells. Two possible mechanisms have been postulated by which the increased activity of ARG1 could be acting on a tumor. The first is the reduction of lymphocyte proliferation and cell cycle arrest. The second is to promote tumor growth by transforming arginine in precursors of polyamines. We present in this article the main concepts on the role of arginine in antitumor response.

Protective effect of lawsone on L-Arginine induced acute pancreatitis in rats.

The efficacy of lawsone against L-arginine induced acute pancreatitis was determined at 24 h by determination of serum levels of amylase, lipase and proinflammatory cytokines [tumor necrosis factor (TNF)-α, C-reactive proteins and interleukin (IL)], pancreatic myeloperoxidase (MPO) activity, lipid peroxidation (thiobarbituric acid reactive substances (TBARS)], nitrate/nitrite levels, and the wet weight/body weight ratio. Lawsone and methylprednisolone treatments significantly attenuated the L-arginine- induced increases in pancreatic wet weight/body weight ratio, and decreased the serum levels of amylase and lipase, and TNF-α and IL-6 and significantly lowered pancreatic levels of MPO, TBARS, and nitrate/nitrite. The histoimmunological findings further proved the amelioration of pancreatic injury by lawsone and further proved anti-inflammatory and antioxidant agent property of lawsone.

Efeitos da suplementação crônica de L-arginina sobre a expressão de proteínas envolvidas na regulação da síntese proteica muscular em ratos treinados em exercícios de alta intensidade / Effects of chronic supplementation of L-arginine on the expression of proteins involved in the regulation of muscle protein synthesis in muscle of trained rats in high-intense Exercise

A arginina é um aminoácido condicionalmente essencial que participa de inúmeras reações metabólicas no organismo como, por exemplo, o ciclo da uréia, a síntese de creatina e a geração de óxido nítrico (NO). Além dessas funções a arginina é associada, com a sensibilidade à insulina, a secreção de GH e mais recentemente com a síntese protéica muscular. O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito da suplementação via oral crônica de L-arginina sobre a síntese protéica muscular, pela via da mTOR, a fim de contribuir com as novas discussões científicas acerca deste aminoácido de ampla atuação. Métodos: Foram utilizados ratos wistar machos adultos com cerca de 200g de peso corporal divididos em quatro grupos de quatorze animais denominados na seguinte forma: Arginina Treinado (AT), Arginina Sedentário (AS), Dieta-Controle Treinado (CT) e Dieta-Controle Sedentário (CS). Ambas as dietas foram elaboradas com base das recomendações da AIN-93, sendo que a dieta enriquecida com arginina recebeu acréscimo de 2% deste aminoácido e a dieta controle recebeu um mix de aminoácidos não essenciais para garantir que ambas fossem isonitrogenadas e isocalóricas e as proporções de aminoácidos presente nas rações foi conferida por aminograma. O treinamento dos animais consistiu em exercício anaeróbio com sessões que eram compostas de 4 séries de 10 saltos com um minuto de descanso entre estas em tanque de água. Os saltos eram desempenhados com carga de 50% do peso corporal acoplado ao tórax dos animais na freqüência de 5 dias por semana por 6 semanas. A evolução da massa corporal dos animais bem como o consumo de ração foram avaliadas três vezes por semana e estimada uma média semanal. Foram realizados testes de tolerância oral à glicose (OGTT) e tolerância à insulina (ITT) no início e ao final do experimento em todos os animais para avaliar alterações na sensibilidade à insulina. Após 72hs da última sessão de treinamento os animais foram anestesiados para infusão de insulina, coleta dos músculos gastrocnêmio e plantar, fígado, sangue e eutanasiados conforme protocolo aprovado pelo CEA-USP. As análises bioquímicas foram determinações séricas de insulina, GH, IGF-1 e a proteína transportadora de IGF-1 (IGFBP-3), glicose plasmática, uréia e creatinina séricas, IGF-1 muscular e hepático por kits comerciais de tecnologia multiplex Luminex e aminograma sérico por cromatografia. As análises moleculares foram realizadas para as proteínas chaves envolvidas na via de síntese protéica muscular em sua forma total e fosforilada, sendo estas: IRS-1, Akt, mTOR, 4E-BP1 e p70S6K determinadas por método de western blotting. Resultados: Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros avaliados com exceção da creatinina que se mostrou mais elevada nos grupos suplementados com arginina. A suplementação de arginina, nas concentrações administradas, bem como o exercício de alta intensidade pelo período determinado não foram capazes de alterar a expressão das proteínas envolvidas na regulação de síntese protéica muscular de ratos nem a sensibilidade celular à insulina. Conclusão: não houve aumento da síntese protéica muscular com a suplementação de arginina, nestas condições experimentais

The arginine is an amino acid conditionally essential that participates in innumerous metabolic reactions in the body like, for instance, the urea cycle, the synthesis of creatine and production of nitric oxide (NO). Besides those functions the arginine is associated, with the insulin sensitivity, GH secretion and most recently with muscle protein synthesis. The aim of this work was to investigate the effect of L-arginine chronic oral supplementation on the muscle protein synthesis, through mTOR pathway, in order to contribute with new scientific discussions about this broad action amino acid. Methods: Wistar male adult rats were used with about 200g body weight distribute into four groups of fourteen animals named this way: Trained Arginine (TA), sedentary Arginine (SA), Trained Diet-Control (TC) and Sedentary Diet-control (SC). Both diets were elaborated based on the AIN-93 recommendations, considering that the enriched diet with arginine was added 2% of this amino acid and the control diet received a mix of non-essential amino acid in order to ensure that both were isonitrogenous and isocaloric and the proportions of present amino acids in the rations have been checked through aminogram. The animals training consisted of anaerobic exercise with sections composed by four jump series, with one minute rest among these in a PVC cube water. The jumps were performed with a load of 50% of their body weight attached in the animal's trunk, five days a week over six weeks. The animals' body weight evolution as well as the food intake were evaluated three times a week in order to figure a weekly average. Oral glucose test tolerance (OGTT) and insulin test tolerance (ITT) have been done in the beginning and in the end of the experiment in all animals to evaluate insulin sensitive changes. The animals were anesthetized to insulin infusion, gastrocnemic and plantaris muscles, liver and blood collects 72 hrs after the last training section and afterwards sacrificed according to CEA-USP approved protocol. The biochemical analysis were blood determination of insulin, GH, IGF-1 and its binding protein 3 (IGFBP-3), glucose, urea and creatinine, and muscle and liver IGF-1 through commercial kits of multiplex Luminex technology and seric aminogram through chromatography. The molecular analysis were performed for the key proteins of the muscle protein synthesis pathway in its total and phosphorylated form: IRS-1, Akt-1, mTOR, 4E-BP1 and p70S6K determined by western blotting method. Results: Significant statistical differences were not found to all evaluated biomarkers in this experiment except for creatinine which was more elevated in groups supplemented with arginine. The arginine supplementation, in these given doses, as well as the high-intense exercise, failed in stimulate both the expression of the proteins involved in the muscle protein synthesis regulation and the insulin sensitivity in the rats in this condition. Conclusion: There hasn't been any increase in the muscle protein synthesis with arginine supplementation, in these experimental conditions

protective effect of L-tryptophan versus alpha lipoic acid against L-arginine-induced experimental acute pancreatitis in albino rats

This study was conducted to investigate the possible protective effects of L- treptophan "a precursor of melatonin" and alpha lipoic acid against L- arginine-induced experimental acute pancreatitis in albino rats. Fourty adult male albino rats [200- 250g] were randomized into 4 groups [n= 10]. Group I, the control group was given 0.9% saline intraperitoneally [i.p]. Group II, was given 500 mg/lOOg L-arginine [i.p] as a single dose to induce acute pancreatitis. Group III: was given 250mg/kg L-tiyptophan [i.p] 30 mm prior to L- arginine injection. Group IV: was given 50mg/kg alpha lipioc acid [i.p] 30 mm prior to L-arginine. Before scarifice, blood samples were obtained from all groups to assay serum amylase and interleukin 6. Animals were sacrificed after 6 hours. For the histopathological study, pancreatic tissue was prepared for histological [H and E, PAS] histochemical [Tween stain for lipases] and immunohistoehemical [Bax stain for apoptosis] techniques. Both qualitative and quantitative analyses were done to assess the degree of acinar cells affection. It was revealed that serum amylase and interleukin 6 in group II rose rapidly. Microscopically, severe acinar cells degeneration, interstitial edema, diffuse bleeding and inflammatory infiltration were demonstrated. These changes were markedly improved with the administration of both L- tryptophan and alpha lipoic acid. It was concluded that both L- tryptophan and alpha lipoic acid reduced the effects of L-arginine-induced acute pancreatitis with better protection achieved by L-tryptophan administration

Efeitos cardiovasculares da arginina e do oxido nitrico / Cardiovascular effects of arginine and nitric oxide: a review

Os aminoacidos constituem uma categoria quimica incomum pelo fato de se revestirem a um tempo de caracteristicas alimentares, podendo em algumas circunstancias exercer concomitantemente acoes tipicamente farmacologicas. Tais propriedades estiveram na origem da moderna farmaconutricao, que ja ha algum tempo vinha fazendo uso da arginina como substancia dotada de repercussoes imunologicas, anabolicas e estimuladoras da cicatrizacao. A recente identificacao do seu metabolito NO (oxido nitrico), mediador relacionado a grande numero de fenomenos fisiologicos e fisiopatologicos, fez crescer o interesse por este aminoacido.

Diagnóstico tardío de argininemia en un niño en estado de coma / Late diagnosis of argininemia in a boy with coma

Se presenta el caso clínico de un niño de once años de edad, valorado en una Unidad de Cuidados Intensivos Pedíatricos, en estado de coma, con signos de hipertensión intracraneana, con historia de deterioro neurológico progresivo, espasticidad, convulsiones y diferentes diagnósticos previos. Se detectó hiperamonemia (360 mcg/dL), elevación de arginina en plasma y de ácido orótico en orina, sin acidosis. Se concluyó clínica y bioquímicamente el diagnóstico de argininemia; fue tratado con restricción de proteínas y benzoato de sodio, con lo que se normalizaron los valores de arginina en plasma. Por lo tardío del diagnóstico las funciones neurológicas, el electroencefalograma y los potenciales evocados mostraron solo mejoría parcial. Este es el primer caso publicado en américa Latina. Argininemia

effect of excess aspartic acid on the efficacy of treatment with arginine in oligospermic patients

A great deal of controversy exists about the use of amino acid Arginine in the treatment of oligospermia. Seminal fluids of 43 primary infertile patients were examined by thin layer chromatography to detect free Arginine and other amino acids and these were compared to the findings of normal seminal fluids. It was found from this study that the efficacy of treatment with Arginine is greatly affected by the presence of excess Aspartic acid in the seminal fluid